“植物人”能否如愿蘇醒 或找到更普適評(píng)價(jià)指標(biāo)

明明近在咫尺，卻被阻隔在不同的世界。對(duì)很多遭遇不幸的“植物人”家屬來(lái)說(shuō)，世界上最遙遠(yuǎn)的距離，或許不是天各一方，而是我就站在你面前，卻無(wú)法彼此交流。面對(duì)親人熱切的呼喚，“沉睡”中的他們有朝一日會(huì)否創(chuàng)造蘇醒奇跡?這是認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)面臨的一大挑戰(zhàn)。如今，新型診斷工具問世，讓人們看到了曙光。

為攻克“植物人”蘇醒這一世界級(jí)難題，我國(guó)科學(xué)家經(jīng)過(guò)不懈努力，提取了意識(shí)障礙患者與語(yǔ)言加工相關(guān)的神經(jīng)表征，并將其與機(jī)器學(xué)習(xí)方法結(jié)合，創(chuàng)建了一套診斷及預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)了對(duì)“植物人”意識(shí)水平的便捷臨床診斷與康復(fù)預(yù)測(cè)，正確率達(dá)80%。相關(guān)研究成果由中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心(神經(jīng)科學(xué)研究所)、中國(guó)科學(xué)院靈長(zhǎng)類神經(jīng)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王立平研究組等團(tuán)隊(duì)聯(lián)合完成，已在線發(fā)表于國(guó)際權(quán)威科學(xué)期刊《自然—神經(jīng)科學(xué)》。

現(xiàn)有診斷方法的局限性

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年有近10萬(wàn)患者因顱腦外傷、腦卒中、缺血缺氧性腦病等疾病陷入昏迷，繼而進(jìn)入長(zhǎng)期意識(shí)障礙狀態(tài)，即傳統(tǒng)意義上的“植物人”狀態(tài)。

在意識(shí)障礙患者中，有兩類狀態(tài)最為常見。一類是能夠睜眼閉眼卻沒有知覺的無(wú)反應(yīng)覺醒綜合征，這類患者通常很難恢復(fù);還有一類是最小意識(shí)狀態(tài)，即患者具有有限知覺，比如能與他人有眼神接觸，或者眼睛可追蹤移動(dòng)物體。與無(wú)反應(yīng)覺醒綜合征患者相比，最小意識(shí)狀態(tài)患者的殘存意識(shí)水平更高，康復(fù)可能性也更高。

然而，現(xiàn)階段對(duì)患者狀態(tài)的鑒定主要依賴于有臨床經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的觀察與量表評(píng)分，比如觀察患者對(duì)指令的反應(yīng)，察看患者的眼睛能否跟著醫(yī)生的手轉(zhuǎn)動(dòng)，但這種鑒定方式誤診率高達(dá)40%。

究其原因，研究者認(rèn)為，這種鑒定方式具有一定主觀性，負(fù)責(zé)檢查的醫(yī)生需要經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)，否則很容易作出錯(cuò)誤判斷。此外，有些“植物人”可能很清楚醫(yī)生讓他們做什么，但無(wú)法作出反應(yīng)。“這并不代表他們的大腦沒有醒著，如果誤判了這類患者，后續(xù)就會(huì)錯(cuò)失很多治療機(jī)遇。”該研究的共同第一作者桂鵬博士表示。

為進(jìn)一步提升診斷正確率，近年來(lái)有研究者利用腦電或磁共振成像記錄患者的腦活動(dòng)，進(jìn)而推測(cè)其意識(shí)障礙程度。但在桂鵬看來(lái)，后者存在著較多實(shí)施局限性，比如很多患者會(huì)連接呼吸機(jī)等支持性設(shè)備，這給相關(guān)檢查帶來(lái)了極大不便，同時(shí)也常因支持性設(shè)備與磁共振儀器無(wú)法兼容導(dǎo)致無(wú)法檢查，甚至發(fā)生意外。

“不僅如此，由于神經(jīng)指標(biāo)較為匱乏，利用磁共振成像檢測(cè)患者的意識(shí)水平，其準(zhǔn)確性仍有一定提升空間。”桂鵬稱。

能否開發(fā)一種更方便、更客觀的意識(shí)障礙診斷方法?一直致力于語(yǔ)言相關(guān)機(jī)制研究的王立平?jīng)Q定借助腦電圖，將語(yǔ)言加工這一大腦高級(jí)認(rèn)知功能與意識(shí)狀態(tài)相結(jié)合開展研究。對(duì)此，華山醫(yī)院神經(jīng)外科毛穎/吳雪海團(tuán)隊(duì)一拍即合，雙方從2016年起開展合作研究。

在王立平看來(lái)，此舉一方面對(duì)于研究大腦在不同意識(shí)狀態(tài)下處理語(yǔ)言加工的能力及神經(jīng)機(jī)制有著重要科學(xué)價(jià)值;另一方面，將語(yǔ)言加工能力作為大腦認(rèn)知能力指標(biāo)來(lái)判斷患者殘存的意識(shí)水平，對(duì)于意識(shí)障礙患者狀態(tài)診斷與康復(fù)預(yù)測(cè)有著極其重要的臨床價(jià)值與社會(huì)意義。

研究所依據(jù)的科學(xué)原理

這種新方法依據(jù)大腦對(duì)語(yǔ)言信息的理解與處理。本研究合作者、浙江大學(xué)研究員丁鼐在工作中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)健康人聆聽按一定頻率呈現(xiàn)的漢語(yǔ)語(yǔ)音序列時(shí)，大腦會(huì)對(duì)應(yīng)不同層級(jí)的語(yǔ)言結(jié)構(gòu)——字、詞、短語(yǔ)及句子。

比如，當(dāng)以4字每秒的速度連續(xù)播放“小馬過(guò)河”4字句子時(shí)，大腦會(huì)追蹤其中的字(“小”“馬”“過(guò)”“河”，出現(xiàn)頻率為4Hz)、詞(“小馬”“過(guò)河”，出現(xiàn)頻率為2Hz)與句(“小馬過(guò)河”，出現(xiàn)頻率為1Hz)結(jié)構(gòu)，并在腦磁或腦電等神經(jīng)信號(hào)上得以體現(xiàn)。相應(yīng)的，如果呈現(xiàn)的是“高學(xué)山跑”這樣不存在詞與句結(jié)構(gòu)的4字語(yǔ)音序列，則只能觀察到與字結(jié)構(gòu)出現(xiàn)頻率對(duì)應(yīng)的神經(jīng)信號(hào)。

在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)假設(shè)，意識(shí)障礙患者殘存意識(shí)水平與語(yǔ)言序列中層級(jí)結(jié)構(gòu)的加工深度可能存在關(guān)聯(lián)，尤其會(huì)在高層級(jí)語(yǔ)言結(jié)構(gòu)的神經(jīng)表征上得到體現(xiàn)。換句話說(shuō)，意識(shí)障礙患者對(duì)字、詞、句3個(gè)不同層次的處理能力，可能代表著不同的意識(shí)水平。如果可以處理這些語(yǔ)言信息，大腦對(duì)應(yīng)字、詞、句所產(chǎn)生腦電活動(dòng)的頻率是不一樣的。“研究依據(jù)的原理就是大腦只有越清醒，才能理解越復(fù)雜的句子。”王立平解釋。

基于此，研究人員設(shè)計(jì)了3種包含不同層級(jí)的語(yǔ)言序列：僅包含字層級(jí)的單字序列，包含字及詞結(jié)構(gòu)的詞組序列，包含字、詞、句層級(jí)的句子序列，將其播放給無(wú)反應(yīng)覺醒綜合征與最小意識(shí)狀態(tài)患者，記錄他們受到語(yǔ)音刺激時(shí)的腦電活動(dòng)。經(jīng)與健康人對(duì)比結(jié)果顯示，患者組與健康被試組均表現(xiàn)出了對(duì)字這一層級(jí)結(jié)構(gòu)的顯著神經(jīng)響應(yīng)，但僅健康被試組的腦電活動(dòng)顯著體現(xiàn)出對(duì)詞和句子結(jié)構(gòu)的追蹤。

值得注意的是，在個(gè)體分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)，15名患者表現(xiàn)出了對(duì)詞與句子結(jié)構(gòu)追蹤的神經(jīng)活動(dòng)。“機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)一步顯示，利用詞組序列與句子序列條件下的神經(jīng)活動(dòng)對(duì)兩類患者進(jìn)行區(qū)分更為有效。”王立平介紹。

或找到更普適評(píng)價(jià)指標(biāo)

從神經(jīng)機(jī)制上來(lái)說(shuō)，意識(shí)不是一個(gè)靜止的腦功能，而是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化、自我保持與全腦協(xié)同工作的實(shí)時(shí)演化過(guò)程。

由于前面的實(shí)驗(yàn)結(jié)果難以反映大腦動(dòng)態(tài)變化，基于意識(shí)的全局工作空間理論中意識(shí)與高級(jí)皮層腦區(qū)的關(guān)系，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步作出了假設(shè)，高意識(shí)水平的腦活動(dòng)會(huì)長(zhǎng)時(shí)間停留在較為高級(jí)的前額葉—頂葉皮層信息環(huán)路中，低意識(shí)水平腦活動(dòng)更常分布于感覺等低級(jí)信息處理腦區(qū)。“簡(jiǎn)單講，就是大腦處理的語(yǔ)言序列句法結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，涉及的高級(jí)腦區(qū)活動(dòng)越多。”王立平表示。

為此，研究人員記錄了3組被試在接受3種不同層級(jí)結(jié)構(gòu)語(yǔ)言序列時(shí)的腦電微狀態(tài)，并與靜息狀態(tài)開展了對(duì)比。結(jié)果顯示，在處理多層級(jí)語(yǔ)言序列時(shí)，健康被試更多表現(xiàn)出與高級(jí)腦區(qū)活動(dòng)相關(guān)的腦電微狀態(tài)，患者組腦活動(dòng)與感覺皮層活動(dòng)更相關(guān)。進(jìn)一步對(duì)比兩組患者團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與無(wú)反應(yīng)覺醒綜合征組相比，最小意識(shí)狀態(tài)組低級(jí)感覺相關(guān)微狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間更短，高級(jí)認(rèn)知相關(guān)微狀態(tài)的單位時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)次數(shù)更多，且患者組間的腦活動(dòng)微狀態(tài)差異在高級(jí)語(yǔ)言任務(wù)條件下更為顯著。

綜合利用上述語(yǔ)言范式下腦電指標(biāo)建立的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，不僅在診斷上顯著優(yōu)于基于行為學(xué)量表的臨床評(píng)估，且能更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者個(gè)體在腦電記錄100天后的康復(fù)，正確率達(dá)80%。研究中，一位47歲的男性中風(fēng)昏迷患者，據(jù)傳統(tǒng)行為評(píng)估量表只在總分23分中獲得5分，這表明蘇醒概率極低。然而，在對(duì)其大腦實(shí)行語(yǔ)言加工刺激研究中，患者對(duì)詞語(yǔ)與句子的神經(jīng)活動(dòng)強(qiáng)烈，研究人員結(jié)合腦電微狀態(tài)判斷，他有很大概率恢復(fù)意識(shí)——最終，他蘇醒了。

“這意味著我們可能找到了一種普適大腦意識(shí)水平的評(píng)價(jià)指標(biāo)，在昏迷、睡眠、麻醉等一系列與意識(shí)水平相關(guān)的大腦狀態(tài)評(píng)估中，有著廣泛潛在應(yīng)用價(jià)值。”王立平表示。

桂鵬透露，團(tuán)隊(duì)將在研究中進(jìn)一步優(yōu)化測(cè)試方案，結(jié)合多模態(tài)測(cè)試與記錄手段，提高研究結(jié)果的臨床效果、適應(yīng)面與自動(dòng)化程度，最終為研究意識(shí)障礙的神經(jīng)機(jī)制、意識(shí)活動(dòng)的神經(jīng)表征，以及在意識(shí)障礙患者中開展相關(guān)科學(xué)研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)與理論基礎(chǔ)。記者 沈 慧