實現(xiàn)類器官“組團”培養(yǎng) 誘導多能干細胞“無所不能”

誘導多能干細胞具有早期胚胎干細胞的發(fā)育能力，理論上可分化成任何成體細胞與器官類型。

日本東京醫(yī)科齒科大學近日宣布，該校研究人員與美國同行合作，利用人誘導多能干細胞同時培育出了肝臟、膽管和胰臟3種迷你器官。

古往今來，長生不老是無數(shù)人的夢想。如今，正有一群科學家奮戰(zhàn)在延長人類壽命、改善健康質量的第一線上。

近期，器官培育研究迎來了新的突破。迄今利用誘導多能干細胞(iPS細胞)只能培育特定的細胞和臟器，但日本東京醫(yī)科齒科大學近日宣布，該校研究人員與美國同行合作，利用人iPS細胞同時培育出了肝臟、膽管和胰臟3種迷你器官。研究成果已發(fā)表在《自然》雜志網(wǎng)絡版上。

利用iPS細胞培養(yǎng)人體器官的主要原理是什么?與單獨培養(yǎng)一種器官相比，利用iPS細胞同時培養(yǎng)多個器官有哪些難度?這些器官再生技術大約何時才能真正走上臨床階段?這其中又可能會面臨哪些挑戰(zhàn)?科技日報記者帶著這些問題，采訪了該領域相關研究人員。

無倫理問題困擾 iPS細胞成“香餑餑”

“iPS細胞具有早期胚胎干細胞的發(fā)育能力，在體外培養(yǎng)時通過構建合適的環(huán)境，如添加生長因子、設計生長基質等，模擬體內發(fā)育過程，理論上可分化成任何成體細胞與器官類型。”中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員陳捷凱在接受科技日報記者采訪時表示。

“如果將器官看成是一棵樹，iPS細胞就像是一顆種子，經(jīng)過‘澆水’‘施肥’后，分化成該器官不同的細胞類型，就像是樹的葉子、主干、枝干一樣。”該院研究員劉晶通俗地解釋了利用iPS細胞培育器官的原理。

iPS細胞實際上是干細胞大家族里的“長老”，從它的名字就可見一斑。“多能”道出了這種干細胞巨大的分化潛力，“誘導”則表明了它的獲取過程中有人為因素介入。

與直接從胚胎分離獲得的干細胞不同，iPS細胞是由體細胞誘導而來的，即首先獲得體細胞，再在體外實驗條件下，導入特定的轉錄因子“重新編程”，使體細胞變成iPS細胞。這種誘導過程就像是一種神奇的魔法，使人體中處于分化鏈終末端的體細胞“返老還童”，重新具備類似胚胎干細胞的發(fā)育潛能，逆轉生命的時鐘。

科學家若想獲得iPS細胞，理論上可以使用人體中所有類型的體細胞作為“原料”。而胚胎干細胞通常只能從早期胚胎或原始性腺中分離出來。相比之下，iPS細胞來源十分廣泛，具有巨大優(yōu)勢。當然，簡化誘導程序和增加誘導效率等相關問題也是科學家目前面臨的挑戰(zhàn)。

“利用患者自身或經(jīng)過免疫匹配的iPS細胞培養(yǎng)器官，在臨床移植時能夠有效降低排異反應。”劉晶表示，傳統(tǒng)的器官移植通常是異體移植，患者術后還要長期服用免疫抑制劑來減少或消除排異反應。iPS細胞或將改變這樣的局面，有助于術后恢復。

更重要的是，“iPS細胞的產(chǎn)生不使用胚胎細胞或卵細胞，因此沒有倫理學的問題。”劉晶說。

事實上，胚胎干細胞研究在某些國家是一個頗具爭議的領域。反對者認為，進行胚胎干細胞研究就必須破壞胚胎，而胚胎是人尚未成形時在子宮的生命形式，這有悖生命倫理。iPS細胞則不再受倫理問題困擾。自從2006年被日本科學家山中伸彌提出后，很快受到追捧，成了相關領域研究的“香餑餑”。

陳捷凱告訴記者，近年來科學家已經(jīng)將之應用到體積很小的“迷你”器官的研究中，學界通常稱之為“類器官”。顧名思義，類器官會在一定程度上類似特定器官。目前成功培育的類器官包括大腦皮層、腸、肝、腎等主要器官類型。

3種類器官同時培養(yǎng) 難度大為提高

“目前， iPS細胞的類器官培養(yǎng)研究停留在單一器官階段。此次發(fā)表的研究成果中，日本研究人員同時培養(yǎng)3種類器官，難度很大，是器官再生技術領域的一個重要突破。”劉晶說。

陳捷凱指出，與單一器官相比，同時誘導多個器官的難度在于兩點：不同器官發(fā)育的信號條件不同，如何同時模擬;不同器官發(fā)育需要iPS細胞分化成不同種類的起始細胞，如何得到適合的起始細胞并以適合的比例混合。

雖然在器官培養(yǎng)的數(shù)量上僅是1和n的區(qū)別，但在難度上遠不是1+1=2的簡單疊加。“多器官培養(yǎng)時，需要考慮的影響因素變得更加繁雜，培養(yǎng)條件更加復雜。更重要的是，培養(yǎng)的多個器官之間是否有協(xié)同作用，有怎樣的協(xié)同作用，我們還不是很清楚。”劉晶說。

很多時候，高難度意味著高回報。在陳捷凱看來，如果利用iPS細胞培育多種器官時，器官間有很強的協(xié)同作用，那么，多器官協(xié)同培養(yǎng)會更好地模擬體內的環(huán)境。另外，在藥物篩選過程中，多器官培養(yǎng)也能及時排除對其他器官具有副作用的候選藥物。

劉晶也表示，多器官協(xié)同培養(yǎng)或許能夠得到功能更好、更接近于真實器官的“人造”器官。而且，隨著技術發(fā)展，協(xié)同培養(yǎng)的效率可能比單一培養(yǎng)更高。

此次日本研究人員培育的是肝臟、膽管和胰臟這3種類器官。這是偶然還是必然?“肝臟、膽管和胰臟皆來源于胚胎的內胚層，三者在發(fā)育過程中有一定的相似性。”劉晶說。鑒于iPS細胞單一器官培養(yǎng)也僅停留在較為早期的研究階段，更別說多器官再生領域了。因此，研究人員自然會將目光首先瞄準相對簡單的模型。

“相信也有很多研究人員正致力于來源胚胎中胚層、外胚層的多器官再生研究中。”劉晶說。

目前僅能移植組織 類器官離臨床還很遠

提及iPS細胞和移植，相信很多人會想起前不久較為轟動的角膜移植手術。

今年8月底，日本大阪大學一個研究小組完成了全球首例利用iPS細胞培養(yǎng)出的角膜組織進行移植的臨床手術。這是否意味著，iPS細胞器官移植的臨床應用已近在眼前?

在劉晶看來，角膜是一種組織，與器官還有較大區(qū)別，“器官培養(yǎng)的難度更大，但在現(xiàn)有的研究基礎上能做到移植組織已經(jīng)很了不起了。”

陳捷凱也認為，類器官技術距離臨床還很遙遠，目前作為器官發(fā)育的體外模型可以用于研究疾病病理并進行藥物篩選。

要想利用iPS細胞培育出真正具有與真實器官同樣結構、體積及功能的人造器官還有很多工作等待探索，這期間挑戰(zhàn)重重。

“血管化、體積大小等可能是比較好解決的技術問題，真正的瓶頸在于體內功能和移植方法。”陳捷凱說。

劉晶表示，器官功能的研究難點包括了空間維度和時間維度等多個層面。例如，從平面的2D到立體的3D，空間復雜性增強了;再如，當研究人員突破了類器官的范疇，培養(yǎng)出接近真實體積的器官時，系統(tǒng)增大或將導致一些反饋相對變慢，時間復雜性也增強了。“此外，動物模型選取和相關藥物的篩選也是需要解決的問題。”

“目前全球有很多研究人員正在該領域里攻堅克難。科學是具備任何可能的，也許再過5—10年，利用iPS細胞培育的器官能夠一定規(guī)模地應用到臨床中。”劉晶說。